36氪首發(fā) | 將冷凍電鏡技術(shù)應(yīng)用于新藥發(fā)現(xiàn)，「水木未來」獲數(shù)千萬元天使輪投資

36氪獲悉，水木未來（北京）科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱：水木未來，英文名：Shuimu Biosciences Ltd.）已獲得數(shù)千萬人民幣天使輪投資，由高榕資本、普華資本、薄荷天使基金共同投資，萬世資本擔(dān)任獨(dú)家財(cái)務(wù)顧問。據(jù)水木未來聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO郭春龍博士介紹，本輪融資主要將用于夯實(shí)技術(shù)基礎(chǔ)。

水木未來成立于2017 年底，總部位于中國(guó)北京，專注于運(yùn)用突破技術(shù)大幅提升新藥研發(fā)速度和高難靶點(diǎn)成藥性。

郭春龍指出，創(chuàng)立以來，水木未來已建成以300kV冷凍電鏡（行業(yè)頂配）為核心的商用結(jié)構(gòu)解析平臺(tái)，依托清華大學(xué)和自主研發(fā)的革命性結(jié)構(gòu)解析方法學(xué)與基于結(jié)構(gòu)和計(jì)算的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，構(gòu)建了新一代藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，面向全球研發(fā)藥企和機(jī)構(gòu)提供新藥靶點(diǎn)驗(yàn)證、化合物庫篩選、候選化合物發(fā)現(xiàn)，以及治療性抗體研發(fā)等綜合性技術(shù)服務(wù)，以彌補(bǔ)傳統(tǒng)藥物研發(fā)方式下，靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)未知、隨機(jī)性強(qiáng)、研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高的缺點(diǎn)。

冷凍電鏡究竟有何神奇之處？據(jù)了解，它可實(shí)現(xiàn)直接觀察液體、半液體及對(duì)電子束敏感的樣品，如生物、高分子材料等。通俗地來講，它使得解析生物大分子復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)變得越來越容易、越來越常規(guī)，也因此在新藥研發(fā)領(lǐng)域具備革命性意義。

用冷凍電鏡技術(shù)對(duì)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析

郭春龍博士表示，通過冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析結(jié)合計(jì)算化學(xué)的藥物研發(fā)，有效彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物研發(fā)方式下，靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)未知、隨機(jī)性強(qiáng)、研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高的缺點(diǎn)，將基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）推上了又一高度，使藥物研發(fā)的“黑盒子”問題轉(zhuǎn)化成“白盒子”問題，“它的意義類似甚至超過電動(dòng)車取代傳統(tǒng)汽油車”。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)王宏偉則表示，“冷凍電鏡技術(shù)是目前最先進(jìn)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析技術(shù)，隨著冷凍電鏡技術(shù)的進(jìn)步，將對(duì)基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的藥物研發(fā)帶來革命性的突破。”

基于其在生命科學(xué)領(lǐng)域的重要性，冷凍電鏡科學(xué)的主要奠基者被授予了2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。此前，該技術(shù)一直停留在實(shí)驗(yàn)室，沒有用于藥物研發(fā)，近幾年才開始被大家所熟知，并進(jìn)行產(chǎn)業(yè)落地。目前在國(guó)內(nèi)有不少高校引進(jìn)了整套冷凍電鏡系統(tǒng)，尤以清華大學(xué)在冷凍電鏡領(lǐng)域走在了全球的最前沿——截至2019年8月23日，清華大學(xué)以冷凍電鏡為技術(shù)，共發(fā)表了16篇Cell，Nature 及Science文章。

其實(shí)，基于結(jié)構(gòu)解析的新藥發(fā)現(xiàn)已有40年歷史，并取得了很大突破，像90年代的多款治療HIV的藥物便是基于結(jié)構(gòu)解析而研發(fā)出來。除了冷凍電鏡（Cryo-EM），結(jié)構(gòu)生物學(xué)還有另外兩大手段：X-ray晶體衍射、核磁共振(NMR)，其中，X-ray晶體衍射一直占主導(dǎo)地位——在PDB數(shù)據(jù)庫中，晶體結(jié)構(gòu)大約占總數(shù)的90%，NMR結(jié)構(gòu)占9%，剩下EM結(jié)構(gòu)僅占不到1%。

換言之，基于冷凍電鏡的新藥發(fā)現(xiàn)還處于發(fā)展早期，但隨著其技術(shù)優(yōu)勢(shì)（高效高分辨率）的顯現(xiàn)，越來越多的藥企開始關(guān)注和投入到這個(gè)領(lǐng)域中。郭春龍博士指出，再結(jié)合分子計(jì)算能力，以及在包括抗體、PROTAC和分子機(jī)器靶點(diǎn)上的科研積累，水木未來也確定了幾個(gè)商業(yè)應(yīng)用的方向，具體如下：

在Me-too/Me-better 藥物發(fā)現(xiàn)方面，可解析專利藥物的靶點(diǎn)復(fù)合物結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué)家進(jìn)而采用分子雜交等策略設(shè)計(jì)分子，同時(shí)計(jì)算化學(xué)家可以得到高質(zhì)量的計(jì)算模型；將基于已知熱門靶點(diǎn)的專利藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改構(gòu)，篩選提供出更精確有效的先導(dǎo)化合物，高效率地開展Me-too/Me-better 藥物發(fā)現(xiàn)；

在First-in-class類藥物的設(shè)計(jì)領(lǐng)域，則可通過解析早期探針分子結(jié)構(gòu)，與CADD、DNA編碼化合物、計(jì)算化學(xué)等結(jié)合，實(shí)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)；

在抗病毒疫苗和藥物研發(fā)領(lǐng)域，可通過解析病毒侵染過程中的關(guān)鍵蛋白以及他們之間相互作用下的三維結(jié)構(gòu)，為藥物研發(fā)提供依據(jù)，也可以通過結(jié)構(gòu)解析，將重組蛋白疫苗的抗原蛋白和病毒抗原蛋白進(jìn)行結(jié)構(gòu)比對(duì)，為疫苗研發(fā)提供依據(jù)。

據(jù)悉，依托冷凍電鏡相關(guān)技術(shù)，水木來來已服務(wù)多家頂級(jí)科研機(jī)構(gòu)和大型國(guó)內(nèi)以及跨國(guó)藥企。

行業(yè)端來看，基于其技術(shù)優(yōu)勢(shì)和商業(yè)化前景，冷凍電鏡應(yīng)用于結(jié)構(gòu)解析在近幾年也發(fā)展迅猛——以每年1.5倍的速度高速成長(zhǎng)，已經(jīng)成為結(jié)構(gòu)解析最重要的技術(shù)手段之一。王宏偉院長(zhǎng)指出，隨著電鏡技術(shù)不斷革新，在蛋白蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)、高分辨結(jié)構(gòu)的解析（近原子級(jí)）、底物與蛋白質(zhì)復(fù)合體細(xì)節(jié)、設(shè)計(jì)更為有效小分子藥物、細(xì)胞中的藥物遞送原理等方面發(fā)揮越來越重要的作用。



冷凍電鏡技術(shù)近年來的應(yīng)用情況

最后介紹一下核心團(tuán)隊(duì)，水木未來的管理和技術(shù)團(tuán)隊(duì)成員主要來自于清華大學(xué)、北京生命科學(xué)研究所等國(guó)內(nèi)頂級(jí)科研機(jī)構(gòu)。其中，聯(lián)合創(chuàng)始人&CEO郭春龍為百合網(wǎng)/嘿友網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人、2048資本創(chuàng)始人，清華大學(xué)工程物理學(xué)士，伯克利加州大學(xué)電子工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)博士輟學(xué)，哈斯商學(xué)院Mayfield Fellow, Hitachi Fellow，清華大學(xué)生命學(xué)院在讀博士。聯(lián)合創(chuàng)始人&科學(xué)委員會(huì)主席王宏偉為清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，院長(zhǎng)，教授、博導(dǎo)，國(guó)家杰出青年基金獲得者、談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)，從事冷凍電子顯微學(xué)研究多年，主要致力于冷凍電鏡相關(guān)方法學(xué)開發(fā)。

據(jù)悉，公司將于今年6月份啟動(dòng)A輪融資，以建成完整結(jié)構(gòu)驅(qū)動(dòng)的新藥發(fā)現(xiàn)平臺(tái)矩陣。